RBR-8jyhxh Clinical trial for the treatment of COVID-19 with Chloroquine and Colchicine

Date of registration: 07/30/2020 ^(mm/dd/yyyy)
Last approval date : 07/31/2021 ^(mm/dd/yyyy)

Study type:

Interventional

Scientific title:

Trial identification

• UTN code: U1111-1255-6304

• Public title:

  en

  Clinical trial for the treatment of COVID-19 with Chloroquine and Colchicine

  pt-br

  Estudo clínico sobre o tratamento da COVID-19 com Cloroquina e Colchicina

• Scientific acronym:

• Public acronym:
• Secondaries identifiers:
  • 30248420.9.0000.5440
    Issuing authority: Plataforma Brasil
  • 3.954.378
    Issuing authority: Comitê de Ética em Pesquisa da Comissão Nacional de Ética em Pesquisa
  • 30248420.9.0000.5440
    Issuing authority: Plataforma Brasil
  • 4.066.630
    Issuing authority: Comitê de Ética em Pesquisa - USP - Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP - HCFMRP/USP
  • 30248420.9.3001.5403
    Issuing authority: Plataforma brasil
  • 4.112.255
    Issuing authority: Comitê de Ética em Pesquisa - USP - Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto da USP-FCFRP/USP

Sponsors

• Primary sponsor: Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto
• Secondary sponsor:
  • Institution: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto
• Supporting source:
  • Institution: Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo
  • Institution: CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico

Health conditions

• Health conditions:

  en

  Coronavirus disease 2019 (COVID-19)

  pt-br

  Doença pelo novo coronavirus (COVID-19)

• General descriptors for health conditions:

  en

  B34.2 B34.2 - Coronavirus infection, unspecified

  pt-br

  B34.2 Infeccao por coronavirus, nao especificada

• Specific descriptors:

  en

  B34.2 B34.2 - Coronavirus infection, unspecified

  pt-br

  B34.2 Infeccao por coronavirus, nao especificada

Interventions

• Interventions:

  en

  Randomized clinical trial for treatment of COVID-19 with chloroquine and placebo versus chloroquine and colchicine. Intervention chloroquine - hydroxychloroquine sulfate 400 mg bid for 1 or 2 (if body weight greater than 80 kg) days, followed by 400 mg daily until 10 days of treatment. Intervention colchicine - colchicine 0,5 mg tid for 5 days, followed by 0,5 mg bid for 5 days. If body weight greater than 80 kg, a loading dose of 1 mg will be used. Chloroquine and placebo experimental group: 30 subjects with moderate or severe forms of COVID-19 will receive the intervention chloroquine and placebo according to the scheme: 1 tablet every 8 hours for 5 days, followed by 1 tablet every 12 hours for 5 days. Experimental group chloroquine and colchicine: 30 subjects with moderate or severe forms of COVID-19 will receive the interventions chloroquine and colchicine.

  pt-br

  Ensaio clínico randomizado para o tratamento da COVID-19 com cloroquina e placebo versus cloroquina e colchicina. Intervenção cloroquina - sulfato de hidroxicloroquina 400 mg a cada 12 horas por 1 ou 2 (se peso maior que 80 kg) dias, seguido de 400 mg a cada 24 horas até completar 10 dias. Intervenção colchicina - colchicina 0,5 mg a cada 8 horas por 5 dias, seguido de 0,5 mg a cada 12 horas por 5 dias. Se peso maior que 80 kg, a dose inicial será de 1 mg. Grupo experimental cloroquina e placebo: 30 indivíduos com as formas moderada ou grave de COVID-19 receberão intervenção cloroquina e placebo segundo o esquema: 1 comprimido a cada 8 hors por 5 dias, seguido de 1 comprimido a cada 12 horas por 5 dias. Grupo experimental cloroquina e colchicina: 30 indivíduos com as formas moderada ou grave de COVID-19 receberão as intervenções cloroquina e colchicina.

• Descriptors:

  en

  E02.319 Drug Therapy

  pt-br

  E02.319 Tratamento Farmacológico

  es

  E02.319 Quimioterapia

Recruitment

• Study status: Data analysis completed
• Countries
  • Brazil
• Date first enrollment: 04/11/2020 ^(mm/dd/yyyy)

• Target sample size:	Gender:	Minimum age:	Maximum age:
  60	-	18 Y	0

• Inclusion criteria:

  en

  Moderate or severe forms of COVID-19; 18 years or older; body weight of 50 kg or more; serum Ca2+ and K+ normal; QT interval lower than 450 ms at 12 derivations electrocardiogram; beta-HCG (serum or urine) negative (if woman under 50).

  pt-br

  Forma moderada ou grave de COVID-19; idade maior que 18 anos; peso corpóreo de 50 kg ou mais; dosagens normais de Ca2+ e K+ séricos; eletrocardiograma de 12 derivações mostrando intervalo QT menor que 450 ms; exame de beta-HCG (soro ou urina) negativo (se mulher abaixo de 50 anos).

• Exclusion criteria:

  en

  Mild and critical forms of COVID-19; allergy to any of the medications under study; diagnosis of porphyria, myasthenia gravis or uncontrolled arrhythmia at admission; pregnancy; use of digoxin, amiodarone, verapamil or metoprolol; use of protease inhibitors; history of chronic liver disease with liver dysfunction; unable to understand the information contained in the Consent Form.

  pt-br

  Formas leve e crítica da COVID-19; alergia a qualquer uma das medicações em estudo; diagnóstico de porfiria, miastenia gravis ou arritmia não controlada no momento da admissão; gestação; façam uso de digoxina, amiodarona, verapamil ou metoprolol; façam uso de inibidores de proteases; antecedente de hepatopatia crônica com disfunção hepática; não consigam entender as informações contidas no Termo de Consentimento Livre Esclarecido.

Study type

• Study design:

• Expanded access program	Purpose	Intervention assignment	Number of arms	Masking type	Allocation	Study phase
  	Treatment	Parallel	2	Double-blind	Randomized-controlled	2-3

Outcomes

• Primary outcomes:

  en

  To evaluate the duration of oxygen therapy for both groups, measured in number of days of need of supplemental oxygen by catheter or masks.

  pt-br

  Avaliar o tempo de oxigenoterapia em ambos os grupos, medido em número absoluto de dias de necessidade de oxigênio suplementar por catéter ou máscaras.

  en

  To evaluate the hospitalization time for both groups, measured in number of days from the admission to the discharge.

  pt-br

  Avaliar o tempo de internação em ambos os grupos, medido em número absoluto de dias desde a internação até a alta hospitalar.

  en

  To evaluate the percentage of individuals who will require admission to the Intensive Care Unit, due to clinical deterioration. In this situation, due to institutional restriction, the study drugs will be discontinued.

  pt-br

  Avaliar a porcentagem de indivíduos que necessitarão de internação em Unidade de Terapia Intensiva, devido a deterioração clínica. Nesta situação, por restrição institucional, as drogas do estudo serão interrompidas.

  en

  To evaluate the percentage of death.

  pt-br

  Avaliar a porcentagem de óbito.

• Secondary outcomes:

  en

  Assess the percentage of individuals who will experience adverse events of any kind.

  pt-br

  Avaliar a porcentagem de indivíduos que apresentarão eventos adversos de quaisquer natureza.

  en

  Assess the percentage of treatment interruption due to adverse event.

  pt-br

  Avaliar a porcentagem de interrupção do tratamento por evento adverso.

Summary Results

• Date posted: 06/25/2021 ^(mm/dd/yyyy)
• Date of first publication: 02/05/2021 ^(mm/dd/yyyy)
• Url link for results: https://rmdopen.bmj.com/content/7/1/e001455

• Baseline char:

  en

  Seventy-two patients completed the study, 36 in each group. The frequency of men was 39% and 53% (p>0.05), the median age was 55.0 and 54.5 years (p>0.05) and the median time of symptoms was 8 ,0 and 9.5 days (p>0.05), respectively, for Placebo and Colchicine groups.
  Regarding ventilatory support at recruitment, the Placebo and Colchicine groups presented the following median values, respectively: patients without the need for oxygen supplementation – 11% vs 3% (p>0.05); patients receiving oxygen through a nasal catheter – 67% vs 78% (p>0.05); patients receiving high flow oxygen – 22% vs 19% (p>0.05). The median of the PaO2/FiO2 ratio was 278 vs 228 and the frequency of qSOFA≥1 was 34% vs 34% for the Placebo vs Colchicine groups.
  There was no difference between groups regarding laboratory parameters: blood count, serum creatinine, serum C-reactive protein, serum lactic dehydrogenase, serum D-dimers, serum ferritin and serum liver enzymes. Institutional treatment with hydroxychloroquine, azithromycin and heparin was received by all study participants and methylprdnisolone was received by 67% and 69%, respectively, for patients in the Placebo and Colchicine group.

  pt-br

  Setenta e dois pacientes completaram o estudo, 36 em cada grupo. A frequência de homens foi de 39% e 53% (p>0,05), a mediana de idade foi de 55,0 e 54,5 anos (p>0,05) e a mediana do tempo de sintomas foi de 8,0 e 9,5 dias (p>0,05), respectivamente, para os grupos Placebo e Colchicina.
  Com relação ao suporte ventilatório no recrutamento, os grupos Placebo e Colchicina apresentam os seguintes valores de mediana, respectivamente: pacientes sem necessidade de suplementação de oxigênio – 11% vs 3% (p>0,05); pacientes recebendo oxigênio por cateter nasal – 67% vs 78% (p>0,05); pacientes recebendo oxigênio em alto fluxo – 22% vs 19% (p>0,05). A mediana da relação PaO2/FiO2 foi de 278 vs 228 e a frequência de qSOFA≥1 foi de 34% vs 34%, para os grupos Placebo vs Colchicina.
  Não houve diferença entre os grupos com relação aos parâmetros laboratoriais: hemograma, creatinina sérica, proteína C-reativa sérica, desidrogenase láctica sérica, D-dímeros séricos, ferritina sérica e anzimas hepáticas séricas. O tratamento institucional, com hidroxicloroquina, azitromicina e heparina foi recebido por todos os participantes do estudo e a metilprdnisolona foi recebida por 67% e 69%, respectivamente, para pacientes do grupo Placebo e Colchicina.

• Participants flow:

  en

  We assessed 131 patients for eligibility. Three patients refused enrollment, 24 did not meet inclusion criteria and 29 met exclusion criteria. Of the 75 randomised, other 3 were lost due to rapidy evolution to mechanical ventilation or admission to intensive care unity. Therefore, 72 patients completed the study and were analysed.

  pt-br

  Avaliamos 131 pacientes para elegibilidade. Três pacientes recusaram a participação, 24 não preencheram os critérios de inclusão e 29 preencheram os critérios de exclusão. Dos 75 randomizados, outros 3 foram perdidos devido à rápida evolução para ventilação mecânica ou admissão em unidade de terapia intensiva. Portanto, 72 pacientes completaram o estudo e foram analisados.

• Adverse events:

  en

  The majority of adverse events was mild (exception for pneumonia) and, to some extent, attributable to the viral infection itself or its complications, not entailing patients withdrawal. It seems to be the case of aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase transient elevations, under 3× the upper limit of normal, with no difference between the groups. New or worsened diarrhoea was more frequent in the intervention group (17% vs 6%; p>0.05). None of the patients suffered dehydration, and the diarrhoea was controlled with the prescription of an antisecretory agent. Cardiac adverse events did not have an augmented frequency by adding colchicine. No participant had QT interval above 450 ms during the observational period. No difference between the groups on QT interval variation was observed from the value of day 0 to the highest value.

  pt-br

  A maioria dos eventos adversos foi leve (exceção para pneumonia) e, até certo ponto, atribuível à própria infecção viral ou às suas complicações, não implicando na retirada do paciente. Parece ser o caso das elevações transitórias da aspartato aminotransferase e da alanina aminotransferase, abaixo de 3x o limite superior do normal, sem diferença entre os grupos. A diarreia nova ou agravada foi mais frequente no grupo de intervenção (17% vs 6%; p> 0,05). Nenhum paciente apresentou desidratação e a diarreia foi controlada com prescrição de agente antissecretor. Os eventos adversos cardíacos não tiveram uma frequência aumentada com a adição de colchicina. Nenhum participante apresentou intervalo QT acima de 450 ms durante o período de observação. Não foi observada diferença entre os grupos na variação do intervalo QT do valor do dia zero ao valor mais alto.

• Outcome measure:

  en

  At least half of the patients receiving colchicine stopped using supplemental oxygen for the fourth day (median 4.0; IQR 2.0–6.0 days) of intervention, while the same happened to the patients receiving placebo on the seventh day (median 6.5; IQR 4.0–9.0 days; p<0.001).
  Significant difference (p=0.003) between the groups was found for the time of hospitalisation, in detriment of the placebo group (median 7.0; IQR 5.0–9.0 days vs median 9.0; IQR 7.0–12.0 days).
  Two patients of the placebo group died (two male; death rate of 6%) and none of the colchicine group. The cause of death was ventilator-associated pneumonia in both cases. No statistical analysis was performed for the need for admission in ICU and the death rate due to the small number of events for each group.
  At day 2, 67% versus 86% of patients maintained the need for supplemental oxygen, while at day 7, these values were 9% versus 42%, in the colchicine and placebo groups, respectively (log rank test, 10.6; p=0.001). Hospitalisation was maintained for 42% versus 72% of patients at day 7 and 9% versus 39% at day 10, in the colchicine and placebo groups, respectively (log rank test, 9.2; p=0.002).
  Starting both groups at similar levels of serum CRP, at day 4, patients of the colchicine group presented significant reduction compared with themselves and with patients of the placebo group at day 0 (4.3 vs 1.3 mg/dL; p<0.001).

  pt-br

  Pelo menos metade dos pacientes que receberam colchicina parou de usar oxigênio suplementar no quarto dia (mediana 4,0; IIQ 2,0–6,0 dias) de intervenção, enquanto o mesmo aconteceu com os pacientes que receberam placebo no sétimo dia (mediana 6,5; IIQ 4,0–9,0 dias; p <0,001).
  Diferença significativa (p = 0,003) entre os grupos foi encontrada para o tempo de internação, em detrimento do grupo placebo (mediana 7,0; IIQ 5,0–9,0 dias vs mediana 9,0; IIQ 7,0–12,0 dias).
  Dois pacientes do grupo placebo morreram (dois do sexo masculino; taxa de mortalidade de 6%) e nenhum do grupo da colchicina. A causa da morte foi pneumonia associada à ventilação mecânica em ambos os casos. Não foi realizada análise estatística da necessidade de internação em UTI e da taxa de mortalidade devido ao pequeno número de eventos para cada grupo.
  No dia 2, 67% versus 86% dos pacientes mantiveram a necessidade de oxigênio suplementar, enquanto no dia 7, esses valores foram de 9% versus 42%, nos grupos colchicina e placebo, respectivamente (teste log rank, 10,6; p = 0,001 ).
  A hospitalização foi mantida por 42% versus 72% dos pacientes no dia 7 e 9% versus 39% no dia 10, nos grupos colchicina e placebo, respectivamente (teste de log rank, 9,2; p = 0,002).
  Iniciando ambos os grupos com níveis semelhantes de PCR sérica, no dia 4, os pacientes do grupo colchicina apresentaram redução significativa em comparação com eles próprios e com os pacientes do grupo placebo no dia 0 (4,3 vs 1,3 mg/dL; p <0,001).

• Results summary:

  en

  Patients who received colchicine in this randomised, double-blinded, placebo-controlled clinical trial presented better evolution in terms of the need for supplemental oxygen and the length of hospitalisation. Serum CRP was a laboratory marker of clinical improvement. Colchicine was safe and well tolerated.

  pt-br

  Os pacientes que receberam colchicina neste ensaio clínico randomizado, duplo-cego e placebo-controlado apresentaram melhor evolução quanto à necessidade de oxigênio suplementar e ao tempo de internação. A PCR sérica foi um marcador laboratorial de melhora clínica. A colchicina foa segura e bem tolerada.

Data Sharing Plan

• Data Sharing Plan:

  en

  Yes

  pt-br

  Sim

  es

  Si

• Data Sharing Description:

  en

  Data were already peer-reviewed and are avalilable at RMD Open and PubMed:
  
  https://rmdopen.bmj.com/content/7/1/e001455
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33542047/

  pt-br

  Os dados já sofreram revisão por pares e estão publicados na revista RMD Open e disponíveis no site da revista e no PubMed:
  
  https://rmdopen.bmj.com/content/7/1/e001455
  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33542047/

Contacts

• Public contact
  • Full name: Renê D. Ribeiro Oliveira
  • • Address: Campus Universitário Monte Alegre s/n
    • City: Ribeirão Preto / Brazil
    • Zip code: 14048-900
  • Phone: +55-016-36022717
  • Email: rdroliveira@hcrp.usp.br
  • Affiliation: Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto
   
• Scientific contact
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